» Акушерство и гинекология » Патогенетические аспектм
Одномоментньш прорьш плодовнх антигенов через плацен-тарньш барьер или их постепенное неуклонное поступление в течение длительного времени обусловливают различное кли-ническое течение гестоза.
Патологические нарушения при гестозе начинаются с сосу-дисто-тромбоцитарного звена, когда ЦИК фиксируются на клетках эндотелия капилляров, артерий небольшого калибра и на мембранах клеток крови (эритроцитм, тромбоцитм, ней-трофилн и др.). Но прежде всего остановимся на причинах повышенной проницаемости плацентарного барьера для антиге­нов плода.
Повышение проницаемости маточно-плацентарного барь­ера происходит чаще всего на фоне снижения маточно-пла­центарного кровотока (замедление, остановка, тромбоз в от­дельных участках плаценты), при нарушении целостности эпителиального покрова ворсинчатого дерева, который явля­ется аналогом эндотелиальной выстилки сосудистой сис­темы.
Иммунные комплексы вызывают изменение гликокалик-са, микроворсинок, цитоплазмы синцитиотрофобласта вплоть до некроза отдельных участков ворсин и целого коти­ледона. В этих участках и происходит прорыв плацентарного барьера.
Нарушение проницаемости плацентарного барьера для ан­тигенов плода имеет место также при гипоплазии плаценты, вследствие недостаточности инвазии цитотрофобласта в стен­ки маточно-плацентарных сосудов, при ранней незрелости ворсин, при развитии склероза и редукции просвета сосудов.
Важное значение имеет сочетание уменьшения межворсин­чатого пространства с ростом стромальных ворсин, хрониче­ским расстройством маточно-плацентарного кровообращения на фоне снижения синцитиокапиллярных мембран [Милова-нов А. П., 1999].
Таким образом, плацентарная недостаточность различно­го генеза, сопровождающаяся структурными изменениями плаценты и повышением проницаемости плацентарного барьера, является как бы первым звеном в развитии гестоза. Поэтому профилактика плацентарной недостаточности с 14—16-недельного срока гестации является более эффектив­ным методом предупреждения гестоза, нежели попытки его лечения.
Вернемся к дальнейшим механизмам иммунного поврежде­ния сосудистого эндотелия.
Эндотелиальные клетки сосудистой системы ранее рассмат­ривались как селективный барьер между кровью и тканями. В настоящее время установлено, что эндотелиальные клетки выполняют множество функций (транспортная, метаболиче­ская, биосинтез цитокинов, регуляция гемостаза, поддержа­ние тонуса и проницаемости сосудистой стенки). Основу ан-титромбогенности крови составляют антитромбоцитарная и фибринолитическая активность эндотелия сосудов.
Главная роль эндотелия заключается в сохранении жидкого состояния крови и поддержании гомеостатического баланса "кровь — ткани", включая:
• активный транспорт метаболических субстанций между кровью и тканями;
• образование относительного барьера для макромолекул крови;
• синтез медиаторов, которые регулируют реакцию между сосудистой стенкой и кровью и облегчают гемостатиче-ский гомеостаз;
• фагоцитарную функцию — удаление из крови активных биологических веществ, активированных факторов систе­мы гемостаза, комплемента и др.
Циркулирующие в сосудистом русле тромбоциты не адгези-руют к неповрежденному эндотелию, так как обе структуры имеют одинаково отрицательный электрический заряд.
Если ИК встраивается в сосудистую стенку, отрицательный заряд меняется на положительный. Тромбоциты устремляются к поврежденному участку сосудистой стенки, образуя присте­ночные конгломераты и агрегаты.
Неповрежденная сосудистая стенка продуцирует проста-циклин, обладающий сосудорасширяющим и антиагрегант-ным действием. Он же подавляет процесс адгезии и агрегации тромбоцитов. При иммунном воспалении продукция проста-циклина снижается, а в отдельных участках практически пре­кращается.
Тромбоциты, к мембране которых фиксированы ИК, вы­брасывают тромбоксан, который оказывает сильное сосудосу­живающее, агрегантное и коагуляционное действие. Фикса­ция ИК на эндотелии сосудов создает как бы активное поле, на котором происходит пристеночное образование микро­тромбов. Длительное накопление ИК в крови нарушает систе­му гемостаза, клеточный метаболизм, повышает перекисное окисление фосфолипидных мембран, снижает антиоксидант-ную защиту.
Организм обедняется фосфолипидами, которые являются основным компонентом всех клеточных мембран. Свидетель­ством повреждения эндотелия при гестозе служит повышение уровня фибронектина — гликопротеида, входящего в структу­ру сосудистой стенки.
Иммунное воспаление эндотелия (эндотелиоз) является ос­новной причиной нарушения продукции и соотношения меж­ду простациклином и тромбоксаном. Простациклин выделяет­ся также эндотелием сосудов почек, легких, мозга, клетками плодовой части плаценты, капиллярами ворсин, нефроцита-ми. Интенсивность синтеза простациклина связана с анти­тромбином III, ненасыщенными жирными кислотами, гормо­нами, эндорфинами и рядом вазоактивных белков.
Продукция простациклина и простагландинов Е повышена при формировании плаценты в первой половине беременно­сти, когда рост плаценты опережает рост плода. Под их влия­нием до 20-недельного срока беременности имеет место снижение общего периферического сосудистого сопротивления и некоторое снижение системного артериального давления у бе­ременных на 10—12 мм рт.ст. Оно четко проявляется с 10-не-дельного срока гестации и сохраняется до середины беремен­ности (18—20 нед). Под воздействием простациклина улучша­ются реологические свойства крови, увеличивается сердечный выброс, возрастает кровоток в сосудах сердца, почек, плацен­ты, надпочечников, печени. Все это обеспечивает оптималь­ные условия для роста плода, а также предупреждает тромбо-тические осложнения в условиях возрастающей активности коагуляционного звена во время беременности.
Тромбоксан и простагландины класса F являются в опреде­ленной степени антагонистами простациклина и простаглан-динов Е. Кроме "возбужденного" тромбоцита, тромбоксан вы­деляется стромой поврежденной сосудистой стенки.
Разнонаправленное действие простациклина и простаглан-дина Е (который является конечным продуктом метаболизма простациклина), а также тромбоксана и простагландина F2a обеспечивает тонко сбалансированный механизм воздействия на сосуды, кровоток, микроциркуляцию и систему гемостаза. Все это обеспечивает необходимые условия для развития плода.
При остром эндотелиозе, который лежит в основе развития гестоза, нарушается динамическое равновесие в продукции простагландинов материнского происхождения (простагланди­ны класса F) и плодово-плацентарной системы (простагланди­ны класса Е). Преобладание простагландинов класса F, увели­чение продукции тромбоксана приводят к спазму прекапилляров, артериол, мелких артерий, что сопровождается повышени­ем периферического сосудистого сопротивления и артериаль­ной гипертензией. При гестозе прежде всего повреждаются ка­пилляры, нарушается микроциркуляция, снижается кровоток в почках, печени и плаценте. Наиболее чувствительны к дисба­лансу продукции простагландинов F и Е, к снижению содержа­ния простациклина сосуды плаценты, матки, почек, печени, легких и мозга (характерные зоны повреждения при гестозе).
Механизмов снижения продукции простациклинов не­сколько.
Один из них — недостаточное подавление выработки тром­боксана в плаценте, что имеет место при системной артери­альной гипертензии, при затрудненном растяжении матки, при недостаточных децидуальных преобразованиях в сосудах плаценты, при гиперпролактинемии, а также при снижении васкуляризации миометрия.
Используя протеолитический фермент диспазу, японским авторам удалось отделить клетки трофобласта от их базальной мембраны и доказать изолированную продукцию простацик­лина и тромбоксана различными клетками трофобласта, вор­синками хориона и стенкой артерии. Стенка артерий и артериол плацентн, а также спиральнне артерии субплацентарной зоньт продуцируют как простациклин, так и тромбоксан. При физиологически протекаюхцей беременности количество про-стациклина преобладает над синтезом тромбоксана. При позднем гестозе и гипертензии у беременннх эти соотноше-ния нарушаются в обратной пропорции.
Предполагаемьш механизмом возникновения дисбаланса простагландинов является подавление продукции плацентар-ного простациклина. Это может происходить вследствие воз-действия локального паракринного механизма. Норэпинеф-рин подавляет синтез плацентарного простациклина, но не действует на внработку тромбоксана. Подавление синтеза простациклина происходит опосредованно через метаболитн катехоламинов. Плацента содержит β2-адренорецепторы связьшаюшие норэпинефрин и эпинефрин. На этот механизм "простациклиновой недостаточности" влияют стресси, изме-нения погодн, нарушение экологии.
На синтез простагландинов в плаценте оказьгаают воздейст-вие гормонн: прогестерон и эстрадиол. Прогестерон подавля-ет синтез тромбоксана и способствует увеличению кровотока в плаценте. Эстрадиол действует противоположно: снижает продукцию простациклина и повншает содержание тромбок-сана. Эти различнме свойства прогестерона и эстрадиола про-являются у женхцин с угрозой прернвания беременности во все сроки (повншенньш тонус матки), когда повьииается про-дукция эстрадиола.
Необходимо подчеркнуть, что иммунньш комплекс, содержа-ший только антиген — антитело, не нарушает структурной цело-стности мембран клеток-мишеней. Нарушение происходит лишь при актавации компонентов комплемента. Несомненно, что в развитии гестоза важную роль играют особенности структурн ан-тигена, имекнцего свойство инициировать острую воспалитель-ную реакцию сосудов. Таким свойством обладают антигенн пло-да, продуцируемьхе в позднефетальном периоде развития.
Если продолжительность циркуляции плодовнх антигенов в организме матери невелика, то даже в случае фиксации ИК на эндотелии сосудов клинические проявления гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия) будут транзиторньши и нерезко внраженньши, поскольку ИК разрушаются ретикулоэндоте-лиоцитами печени.
Иммуннме комплексн, которне включают большее содержа-ние плодовьа антигенов, нежеаи антител материнского генеза, а также активизируют сборку комплемента С5 — С9, взаимо-действуют одновременно со множеегвом клеток, содержагцих на своей мембране Ғс- и С-рецепторн: эритроцитн, тромбо-цитн, нейтрофильнне гранулоцитн, эозинофилн, базофшш, Т- и В-лимфоцить1, моноцить!, макрофаги. Последствия такого взаимодействия различнм. Разберем некоторме из них.

Эритроциты имеют на своей поверхности рецепторы, с по­мощью которых происходит иммунная адгезия. Эритроциты выводят ИК из циркуляции, транспортируя их в печень, селе­зенку, где они фагоцитируются. Но при длительном накопле­нии антигенов плода, их количественном преобладании в структуре комплекса над содержанием антител процесс эли­минации нарушается. ИК не просто прикрепляются к поверх­ности эритроцита, а распластываются на нем, нарушая эла­стичность и деформабельность мембраны. Эритроцит стано­вится жестким, изменяется его дискоидная форма. Появляют­ся аномальные типы с отростками и острыми выступами (эхиноциты, шизоциты). Они застревают в узких капиллярах, диа­метр которых меньше, чем диаметр измененных, нагруженных ИК эритроцитов. Нарушается микроциркуляция, возникает тканевая гипоксия. С увеличением срока длительности гестоза растет кислородная задолженность в окружающих тканях.
При гестозе прежде всего поражается сосудисто-тромбоци-тарное звено системы гемостаза. Тромбоциты несут на своей поверхности Fc-рецепторы для IgG и для компонентов ком­племента. Каждый тромбоцит может фиксировать до 4000 мо­лекул системы комплемента, агрегированного с IgG.
"Возбужденные" тромбоциты высвобождают в кровь тром-боксан, гистамин, серотонин, фактор сосудистой проницае­мости, вазоактивные амины, вызывающие сосудистый спазм. Это в свою очередь способствует встраиванию ИК непосред­ственно в эндотелий и субэндотелиальный слой, а также в мышечный слой артериол и артерий небольшого калибра. Происходит склеивание тромбоцитов внутри сосудистой стен­ки, формируется процесс внутрисосудистого пристеночного тромбообразования (схема 1.1).
Необходимо подчеркнуть, что потребление тромбоцитов происходит при прогрессировании гестоза, когда развивается ДВС-синдром. Тромбоциты расходуются на образование при­стеночных тромбов. Их количество в крови неуклонно снижа­ется. Кроме того, прикрепленные к стенке сосуда тромбоциты увлекаются током крови, ударяются о поврежденные стенки. При этом выделяется не только тромбоксан, но и АДФ. Ги­перкоагуляция прогрессирует при постепенном снижении ко­личества тромбоцитов и эритроцитов.
Взаимодействие ИК с нейтрофилами и агрегированным IgG приводит к выделению гранул, из которых выбрасываются со­судосуживающие факторы, высвобождаются протеолитиче-ские ферменты, интерлейкины, вазоактивные пептиды, тром-бопластин, гепарин, анафилактический фактор.
Действие ИК в организме матери исключительно дозозави-симое. Небольшое количество ИК вызывает слабую и непро­должительную воспалительную сосудистую реакцию. Массив­ное скопление ИК сопровождается тяжелыми и множествен­ными повреждениями жизненно важных органов и систем.
Иммунные комплексы непосредственно участвуют в регуля­ции иммунного ответа. В малых концентрациях ИК вызывают пролиферацию В-лимфоцитов, в больших — практически по­давляют их функциональную активность. ИК способны по­давлять активность клеток-киллеров, снижать противоинфек-ционную защиту в материнском организме.
Повреждение эндотелия, повышенный синтез вазоактивных сосудосуживающих веществ (эндотелины, простагландины класса Fa и др.), снижение выделения вазодилататоров и ан-тиагрегантов (простациклин, простагландины класса ly, по­явление в кровотоке тромбопластических субстанций вызыва­ют первые клинические симптомы гестоза: отеки, гипертен-зию, протеинурию в разном сочетании и слабой степени вы­раженности.
В тех случаях, когда нового поступления антигена не проис­ходит, процесс формирования ИК не прогрессирует, активиро­ванные фагоцитирующие клетки быстро поглощают ИК. Про­цесс дальнейшего повреждения сосудов, форменных элементов крови и тканей как бы приостанавливается. Следовательно, ес­ли прорыв плацентарного барьера уже имел место, но не увели­чивается, гестоз принимает легкое и вялотекущее клиническое течение. И напротив, расширение зоны проницаемости в пла­центе для антигенов плода приводит к быстрому прогрессиро-ванию осложнения. Однако, если возникновение гестоза имеет место, он далее не останавливается в своем развитии.
Большое значение в патогенезе гестоза имеет активация системы комплемента. Система комплемента состоит из слож­ного комплекса белков, которые составляют компоненты комплемента С1 — С9, фрагменты их расщепления обозначаются буквами а, Ь, с, (3, §, Г. Например, компонент С5 расхце-пляется на фрагментм С5а и С5Ь.
Синтез компонентов комплемента под воздействием ком-плекса антиген — антитело может происходить медленно или бьгстро. Синтез СЗ происходит со скоростью до 1 мг белка/кг массь! тела в час, что отражается на степени внраженности клинических симптомов гестоза.
Воздействие ИК, содержашего антиген-антитело-активиро-ванньш комплемент, во многом зависит от сочетания компо-нентов белков, вариантов их расшепления и сборки.
Известно, что активация комплемента происходит либо по классическому, либо по альтернативному пуги. Классический пугь активации комплемента заключается в последовательной ак-тивации компоненгов С1, С2, СЗ, С4, вплоть до сборки "мембра-натакуюхцего комплекса" — С5 — С9. Этот комйлекс оказнвает на клетки цитотоксическое и цитолитическое действие, в резуль-тате чего при длительном течении иммунного процесса могут об-разовьшаться дистрофические и некробиотические повреждения органов и систем регуляции, несовместимме с жизнью.
Инициаторами классического пути активации комплемента являются ИК, содержашие чужероднне антигенм, а также фактор XII (Хагемана), тромбопластиновне субстанции, по-павшие в кровь, бактериально-вирусная инфекция, при кото-рой продуцируются 1§О и 1§М (обострение хронической эндо-генной инфекции или острое инфицирование во время бере-менности). Классический путь активации компонентов ком-племента имеет место при длительно текувдем гестозе.
Альтернативньш путь активации комплемента протекает более медленно, но с не менее тяжельши последствиями. Активация компонента по альтернативному пуги происходит под влиянием плазмина, калликреина, трипсина, при воздействии ИК на лей-коцить!, макрофаги, чавде на фоне развившегося ДВС-синдрома.
На уровне образования фрагмента С5Ь, с которого начина-ется образование "мембранатакуюшего комплекса" С5 — С9, оба пути могут состнковьшаться. Комплекс С5 — С9 несет функцию кальциевого канала в тромбоцитах и нейтрофилах и при массивном накоплении этого комплекса в мозговой ткани может возникнуть мгновенная ситуация, когда по этим кана-лам ионь! Са2+ войдут в клетки, внтеснив М§2+, что внзовет отек головного мозга, потерю сознания и обший судорожньш симптом — эклампсию.
Необходимо егце раз подчеркнуть, что эклампсия является са-мьш достоверньш признаком гестоза. Ни одно заболевание (эпилепсия, энцефалопатия и др.) не сопровождается такими характернъши признаками, как приступ эклампсии (отсут-ствие предвестников, мгновенная потеря сознания, асфиксия, тонические и клонические судороги).
Активация фрагаентов комплемента ифает сухцественную роль в развитии гиперкоагуляции через клеточное звено гемо-стаза. В ответ на сборку фрагмента СЗ и С5 моноцитм и эндо-телиальнне клетки секретируют тромбопластин. А образование комплекса С5 — С9 на мембране тромбоцитов вообвде подавля-ет антикоагулянтнне свойства эндотелиальньгх клеток и внзн-вает вмброс тромбопластана и тромбоксана в кровь. Очень бм-стро могут сформироваться пристеночнне тромбн, которне трудно поддежат растворению. Капиллярм закупориваются рас-пластанньши клетками и тромбоцитарньгми массами, снижает-ся кровоток и кровоснабжение органов-мишеней, нарушается микроциркуляция, уменьшаются диффузионнне процессм в различннх участках почек, печени, легких, головном мозге.
Антитромбогеннью свойства эндотелия обусловленн про-стациклиной, которьш постоянно синтезируется и внделяется в кровь. Синтез и секреция простациклина стимулируется брадикинином, тромбином, гистамином, а также калликреи-ном, ангиотензином II, вазопрессином, фрагментом С5а ком-племента. Простациклин обладает внраженньш сосудорасши-ряклцим и антиагрегационньш эффектом. Он расслабляет гладкие мншцн сосудистой стенки и снижает артериальное давление. При повреждении сосудистой стенки ИК (эндоте-лиоз) синтез простациклина снижается. Ангиотензинпревра-1цаю1ций фермент — киназа — превравдает ангиотензин I в мошньш сосудосуживаюхций ангиотензин II, которьш внзн-вает гипертензию. Инактивируется действие брадикинина, плазминогена, что препятствует растворению образовавшихся пристеночннх тромбов.
Актавация системн комплемента приводит к следуюшим биологическим процессам.
▲ Миграция лейкоцитов, гранулоцитов, базофилов, моно-цитов, лимфоцитов к поврежденньш участкам эндотелия со-судов и окружаювдих тканей (там, где происходят иммуннне реакции), что проявляется характерньши признаками иммун-ного воспаления.
▲ Внсвобождение гистамина из нейтрофшюв, эозинофи-лов, базофилов, которьш повьшает проницаемость сосуди-стой стенки (повншенная гидрофильность тканей, отеки).
▲ "Прилипание" циркулируюших иммуннмх комплексов, при которнх клетки крови связьшают компонент комплемента СЗЬ, входятций в ИК (жесткость мембранн эритроцитов, сни-жение деформабельности, повреждение клеточной мембранн тромбоцитов).
▲ Компонент комплемента С2 активирует кининовую сис-тему, приводя к развитию диссеминированного внутрисосуди-стого свертьшания крови — ДВС-синдром (при длительно те-кушем гестозе ДВС-синдром формируется почти у 100 % бе-ременннх женвдин).
▲ Повреждение мембраны клеток-мишеней под действием "мембранатакующего комплекса" С5 — С9 (проявляется нару­шением структуры и функции органов).
Таким образом, активация XII фактора (Хагемана) одновре­менно включает четыре контактные защитные системы орга­низма (коагуляция, фибринолиз, кининовая система и систе­ма комплемента), имеющие между собой самые разные связи и различную активность у каждой пациентки.
Одновременно с формированием ДВС-синдрома активиру­ется фибринолиз, который носит защитный характер, так как растворяет внутрисосудистые микротромбы. За лизис сгустка ответствен фермент плазмин (фибринолизин). Калликреин способен прямо активировать плазминоген, превращая его в плазмин.
Фактор XII играет ведущую роль в индукции субстанций, от­ветственных за активность иммунной воспалительной реакции сосудов. Его активация усиливает патологические изменения, происходящие при взаимодействии ИК и эндотелиоцитов.
Значение повышенного образования кининов при гестозе заключается в том, что их высокое содержание в крови бере­менной женщины увеличивает проницаемость первоначально капилляров, далее других кровеносных сосудов и способствует переходу жидкой части крови в межсосудистое пространство (отеки).
Отеки при начавшемся гестозе являются следствием повы­шения проницаемости капилляров, замедления капиллярного кровотока, увеличения сосудистого сопротивления и повыше­ния капиллярного онкотического давления внутри сосуда, что вызывает выход коллоида в ткани. В более поздние сроки на­чавшегося и развивающегося гестоза в патологический про­цесс вовлекаются почечные клубочки, происходят задержка натрия и воды, снижение диуреза, повышение проницаемости почечных клубочков для белка. Клинически это выражается патологической прибавкой массы тела, пастозностью, отека­ми, которые легко проходят, но также легко рецидивируют.
Через некоторое время к отекам присоединяются транзи-торная гипертензия, следы белка в однократных пробах мочи.
По мере длительности развития гестоза проявляются кли-нико-лабораторные признаки гиперкоагуляции, тромбоцито-пении, ДВС-синдрома.
В заключение этой главы следует подчеркнуть, что патогенез гестоза можно представить в виде айсберга. В надводной, види­мой и наименьшей части присутствуют в разном сочетании:
• признаки фетоплацентарной недостаточности (ФПН);
• отеки;
• артериальная гипертензия;
• протеинурия.
В темной глубине человеческого организма (как в подвод­ой части айсберга) произошли и прогрессируют следующие роцессы.
• Повреждения сосудистой эндотелиальной выстилки, обна­жение коллагенового слоя, повышение продукции вазокон-стрикторов и агрегантов.
• Снижение деформабельности эритроцитов за счет повы­шения жесткости и ригидности клеточных мембран, раз­рушение мембран эритроцитов (гемолиз), тромбоцитов, нейтрофилов. Образование пристеночных тромбов.
• Внутрисосудистая активация свертывания крови и фор­мирование хронического, подострого или острого ДВС-син-дрома.
Повышение проницаемости сосудистых стенок капилляров и выход транссудата в окружающие ткани. Повышение гидрофильности тканей.
• Транзиторный, далее почти постоянный и "жестокий" со­судистый спазм на уровне прекапиллярных сфинктеров, артериол, артерий.
• Гиповолемия, соответствующая недостатку в циркули­рующей системе 1200—1500 мл крови.
• Нарушение функции почек.
• Нарушение функции печени.
• Нарушение проницаемости альвеолярных мембран легких — отек легких, инфарктная пневмония, дыхательная недос­таточность.
• Аутоиммунная антиорганная агрессия против собствен­ных тканей мозга (эклампсия), плаценты (преждевремен­ная отслойка плаценты), почек и печени (почечно-пече-ночная недостаточность, кортикальный некроз, кровоиз­лияние в ткань печени).
• Метаболические расстройства: повышение ПОЛ, сниже­ние антиоксидантной защиты.
Гестоз — это иммунокомплексная патология, обусловлен-ая:
• проникновением органоспецифических антигенов плода в кровоток матери;
• образованием иммунных комплексов, в структуру которых входит активированный комплемент;
• нарушением их выведения и разрушения в печени;
• накоплением, циркуляцией и фиксацией ИК на стенках эн­дотелия сосудов, мембранах форменных элементов кро­ви, в органах с развитой системой микроциркуляции (плацента, печень, легкие, головной мозг);
• формированием острого эндотелиоза, ДВС-синдрома, по­лиорганной и полисистемной недостаточности.


Печать